洛阳证券公司联盟

写意亚博88体育ios下载--任意三数字加yabo.com直达官网:从FDA植物药想到经典名方的开发

同写意2019-03-01 19:19:36

本文根据前FDA资深审评专家窦金辉博士在同写意论坛第69期活动“中药经典名方制剂产业发展之路”中做的亚博88体育ios下载--任意三数字加yabo.com直达官网《开发传统中药“经典名方”和现代植物药:机遇和挑战》整理


整理|王媛 同写意志愿者


[活动预告]

同写意论坛第70期—复杂注射剂研发创新与一致性评价(2018年3月13-15日,珠海)

同写意论坛第71期—新药项目估值(2018年3月31-4月1日,苏州)

活动详情敬请点击会议名称。


01

什么是现代植物药?



作为在FDA的资深审评专家,窦金辉表示在讨论这个问题之前,必须先了解清楚“植物药”的定义。在FDA的《植物药指南》中,植物药是这样定义的:Aproduct that contains as ingredients vegetable materials, which may includeplant materials, algae, macroscopic fungi, or combinations thereof, that isused as a drug. It may be available as (but not limited to) a solution (tea, e.g.),powder, tablet, capsule, elixir, topical or injectable…Excluded: fermentationproducts, highly purified [or chemically modified] botanical substances,genetically modified plants, allergenic extracts and vaccines which containbotanical ingredients.


也就是说,植物药可以有各种剂型和给药途径;但不包括微生物发酵提取物,纯化后单一分子,和转基因植物制品。


《植物药指南》有个基本思路,即相对于化药而言,植物药是一个复合物,故对其有“相对宽松”的化学生产和质控理念:

  • 不一定纯化和明确鉴定有效成分,但需要控制原药材的质量。

  • I期II期临床的安全性可以用已有传统药使用经验支撑,而不做动物毒理试验。

  • 对植物药来说,新药上市有对照组设计良好的临床试验也是必不可少的。

  • 新植物药上市的临床安全性有效性的评价标准与纯化药无异。

?

02

目前唯二获FDA批准的植物药(NDA):漫长的临床过程



从2002年到2017年底,有650余件临床许可(IND)或临床前正式咨询(Pre-IND)。总计500余件IND其中约2/3为单方,1/3为复方;且1/3为企业牵头,2/3为研究性质的临床试验许可;大部分为II期临床试验。其中只有2个新药临床申请(NDA),但均被批准上市。


第一个植物新药Veregen ? 于2006年10月31日上市,但茶多酚的临床试验开始于1996年之前,而商品化的茶多酚提取物始于1983年。第二个植物性新药Fulyzaq ?在2012年12月31日获准上市,其临床试验开始于1996年11月1日。


Veregen?是由日本部分提取纯化来源于中国的原药材——绿茶,制备的提取物最后由德国公司申请上市的含主成分15%的膏剂。如表1所示,Veregen ?的两个III期临床试验表明,主成分含量为10%和15%的疗效相近,10%的含量为了减少副作用,而15%的含量是为了提高有效性。表2和表3为其在不同地区和性别的临床试验,可以发现在六百多例受试者中,只有30例为美国病人,说明FDA允许在NDA中使用其他国家和地区的临床试验数据。前提是不同国家和地区的数据收集方法一致,且结果吻合。

第二个新药Fulyzaq(目前改名为Mytesi)来源于秘鲁的大戟科植物Croton lechleriMüll. Arg。如表4所示为Ⅲ期临床试验,有效率在20%左右。

Table4 Clinical Response (intent-to-treat population) of Fulyzaq/Mytesi

值得提及的是,Veregen和Fulyzaq这两个中药的成分都是常见的化学成分,其主要化学成分如图1、图2所示。但在运用中药或膳食补充剂减肥均需注意其安全性,比如在2000年前后茶多酚产品欧洲的减肥制剂就由于产生了肝毒性而被撤市。

图1 绿茶提取物中的8个茶多酚

图2 Fulyzaq花青素寡聚物(多聚物)

?

03

马兜铃酸和麻黄案例-不容忽视的安全性问题



无论是美国,还是欧洲、加拿大等地方,都有着较长的草药或传统植物药使用历史。但草药也同样存在不容忽视的安全性问题。


在九十年代一个销往欧洲的减肥制剂中首先发现马兜铃酸的毒害,最初被称为“中草药肾病”。检测表明,该产品含有广防己(和厚朴),而引起的肾病的原因是马兜铃酸,继而改称为“马兜铃酸中毒所致肾病”。含有马兜铃酸的植物大多被禁用,有含量非常低的药材还在使用,但已受到严格的监管。后来,在伊朗也发现了马兜铃酸中毒案例。2008年前后,巴尔干地区的玉米、小麦、土壤中也发现了马兜铃酸,出现了“自然暴露马兜铃酸”中毒。学者用事实表明,这种马兜铃酸中毒不是一种草药,也不是一个地区的问题,而是一个世界性问题,必须引起监管部门的高度注意。禁止含马兜铃酸的草药的不当流通(如非法网络销售、错采错用)和防止马兜铃酸对食物链的污染,是为保证公众健康而应采取的措施。


美国巴尔的摩棒球手减肥服用含麻黄碱膳食补充剂,于2003年二月在佛罗里达训练时心肌梗死伴随多个脏器衰竭丧生。其实,节食减肥、高强度训练、天热大汗,同时使用麻黄碱,是这个悲剧发生的基本原因。FDA此后的调查发现,由于麻黄碱补充剂的盛行,至少有几十人因此送命。所以,FDA年做出了禁止含麻黄碱膳食补充的市场销售的决定。而中药麻黄在美国替代医学范畴的使用,是用来短期服用治疗感冒等症状,有疗程和剂量控制,没有不当风险,故没有被FDA明文禁止。

?

04

经典名方免临床的争论与思考



首先,“经典名方”不做临床允许上市,并不是CFDA突然降低了对中药的监管的力度。在美国和欧洲的草药使用也有相应规定的,上市销售也不需要临床试验。


《中医药法》中对符合要求的经典名方给予免临床的“优待”旨在支持鼓励中医药的发展,同时用毒理试验来控制可能的长期使用风险。


“经典名方”做毒理研究也是非常必要的。做毒理要做大剂量,做到长期给药的有毒剂量,要能够看到中毒的靶器官,而这些往往是人用历史经验的不足。这样可以来指导医生注意超量用药的可能毒性,在出现特殊情况需要急救时有的放矢。

?

在美国,也有着经典名方IND的临床报道,例如,日本汉方大建中汤曾对女性功能性便秘患者的胃肠、结肠运输、肛门直肠和肠功能的影响进行临床研究;还有黄芩汤在减少化疗引起的胃肠道毒性等。一个美国公司申报的临床,曾使用含有经典方剂共20多种中药的复方来治疗一些更年期的症状。中药复方连花清瘟也正在在美国开展治疗流感的临床试验。

?

总之,经典名方上市是继承发扬传统的范畴,做毒理保安全是合情合理和符合国际草药的监管惯例。而植物药是中药的再次开发或创新中药,是变中药为走上世界的新药,相当于小分子实体(NME),是富有挑战的。过去几十年来,药用植物的新药开发大多集中在发现单一的活性物质,如青蒿素、紫杉醇等;而像茶多酚、花青素类化合物的组分往往被忽视。VEREGEN和 FULYZAQ新药的上市,预示着部分中药成功成为植物新药的必然。期待着中药复方(包括经典名方)成为植物药的零的突破。 


窦金辉?

前FDA资深审评专家、石家庄以岭药业研究院副院长

?

窦博士曾任FDA药理毒理审评员、植物药审评负责人等。十五年间,曾为数百个植物药的IND和临床试验的顺利开展提供了安全质量及传统草药使用的支持依据。对VEREGEN (中国茶多酚)和FULYZAQ(MYTESI/Crofelemer)两个植物处方新药的批准上市起到了积极推动作用。窦博士也因在政策法规制订及新药评审中的出色贡献,受到美国卫生部HHS、FDA、和CDER的通令嘉奖。